Медицинская литература. Новинки

 

 

 

 

 

 

Тестирование соматических мутаций: роль в дифференциальной диагностике новообразований щитовидной железы

Вы можете загрузить полный текст статьи в формате pdf

Обоснование. При дооперационной диагностике новообразований щитовидной железы (ЩЖ) цитологическое исследование материала тонкоигольной аспирационной биопсии (ТАБ) является золотым стандартом и служит основанием для планирования лечебной стратегии. Однако в 10–30% случаев доброкачественный или злокачественный характер новообразования ЩЖ не может быть однозначно установлен по цитологии, что приводит к невозможности заранее выбрать оптимальную стратегию лечения. Для таких случаев крайне актуален поиск методов уточняющей дифференциальной диагностики, среди которых наиболее перспективным в настоящее время считается мутационное тестирование. Цель: оценить возможность использования мутационных тестов для дифференциальной диагностики новообразований ЩЖ на дооперационном этапе. Методы. Проведено одноцентровое проспективное исследование, в которое были включены пациенты с новообразованиями ЩЖ, проходившие хирургическое лечение в ФГБУ “НМИЦ эндокринологии” Минздрава России с 2012 по 2014 г. Образцы цитологического, гистологического материала и плазмы крови пациентов тестировали на наличие соматических мутаций в “горячих точках” генов i>BRAF, KRAS, NRAS, EIF1AX/i> и i>TERT/i>. Результаты. В исследование было включено 75 пациентов, из них 29 с папиллярным раком ЩЖ низкого риска, 29 с фолликулярными новообразованиями ЩЖ и 17 с узловым коллоидным зобом. Мутации в “горячих точках” гена i>BRAF/i> (экзон 15, район кодонов 600–601) были обнаружены у 29 пациентов, мутации в “горячих точках” гена i>NRAS/i> (экзон 3, кодон 61) – у 8 пациентов; мутации в “горячих точках” генов i>KRAS, TERT/i> и i>EIF1AX/i> выявлены не были. Совпадение результатов мутационного тестирования цитологического и гистологического материала составило 91,7%. Мутация опухолевого происхождения в циркулирующей ДНК плазмы крови была обнаружена в одном случае. Прогностическая ценность положительного результата (PPV) мутационного теста на цитологическом материале в отношении злокачественного характера опухоли ЩЖ составила 100% для гена i>BRAF/i> и 0% для гена i>NRAS/i>. Заключение. Тест на мутации в “горячих точках” гена i>BRAF/i> на цитологическом материале может быть использован в качестве дополнительного маркера для уточнения характера новообразования ЩЖ при неопределенном результате цитологического исследования. Не получено данных за информативность использования в аналогичных ситуациях тестов на мутации в “горячих точках” генов i>KRAS, NRAS, EIF1AX/i> и i>TERT/i>, а также мутационного тестирования циркулирующей ДНК плазмы крови.

Ключевые слова:
новообразования щитовидной железы, рак щитовидной железы, дифференциальная диагностика, неопределенный результат цитологического исследования, молекулярно-генетические исследования, соматические мутации, гены BRAF, KRAS, NRAS, EIF1AX, TERT, thyroid neoplasms, thyroid cancer, differential diagnosis, indeterminate result of thyroid cytology, molecular testing, somatic mutations, genes BRAF, KRAS, NR

Литература:
1.Cibas ES, Ali SZ. The 2017 Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology. J Am Soc Cytopathol. 2017;6(6): 217-222. doi: https://doi.org/10.1016/j.jasc.2017.09.002.
2.Haugen BR, Alexander EK, Bible KC, et al. 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer: The American Thyroid Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid. 2016;26(1):1-133. doi: https://doi.org/10.1089/thy.2015.0020.
3.Hsiao SJ, Nikiforov YE. Molecular approaches to thyroid cancer diagnosis. Endocr Relat Cancer. 2014;21(5):T301-313. doi: https://doi.org/10.1530/ERC-14-0166.
4.Wei X, Li Y, Zhang S, Gao M. Meta-analysis of thyroid imaging reporting and data system in the ultrasonographic diagnosis of 10,437 thyroid nodules. Head Neck. 2016;38(2):309-315. doi: https://doi.org/10.1002/hed.23878.
5.Бельцевич Д.Г., Ванушко В.Э., Румянцев П.О. и др. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению высокодифференцированного рака щитовидной железы у взрослых, 2017 год. // Эндокринная хирургия. – 2017. – Т. 11. – №1. – С. 6-27. [BeltsevichDG, Vanushko VE, Rumyantsev PO, et al. Russian clinical practice guidelines for differentiated thyroid cancer diagnosis and treatment. Endocrine surgery. 2017;11(1):6-27. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.14341/serg201716-27.
6.Agrawal N, Jiao Y, Sausen M, et al. Exomic sequencing of medullary thyroid cancer reveals dominant and mutually exclusive oncogenic mutations in RET and RAS. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(2):E364-369. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2012-2703.
7.Rossi M, Buratto M, Tagliati F, et al. Relevance of BRAF(V600E) mutation testing versus RAS point mutations and RET/PTC rearrangements evaluation in the diagnosis of thyroid cancer. Thyroid. 2015;25(2):221-228. doi: https://doi.org/10.1089/thy.2014.0338.
8.Seo JY, Kim EK, Kwak JY. Additional BRAF mutation analysis may have additional diagnostic value in thyroid nodules with “suspicious for malignant” cytology alone even when the nodules do not show suspicious US features. Endocrine. 2014;47(1):283-289. doi: https://doi.org/10.1007/s12020-013-0150-5.
9.Koh J, Choi JR, Han KH, et al. Proper indication of BRAF(V600E) mutation testing in fine-needle aspirates of thyroid nodules. PLoS One. 2013;8(5):e64505. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0064505.
10.Gandolfi G, Ragazzi M, Frasoldati A, et al. TERT promoter mutations are associated with distant metastases in papillary thyroid carcinoma. Eur J Endocrinol. 2015;172(4):403-413. doi: https://doi.org/10.1530/EJE-14-0837.
11.Liu X, Qu S, Liu R, et al. TERT promoter mutations and their association with BRAF V600E mutation and aggressive clinicopathological characteristics of thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(6):E1130-1136. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2013-4048.
12.Liu T, Yuan X, Xu D. Cancer-Specific Telomerase Reverse Transcriptase (TERT) promoter mutations: biological and clinical implications. Genes (Basel). 2016;7(7). doi: https://doi.org/10.3390/genes7070038.
13.Karunamurthy A, Panebianco F, S JH, et al. Prevalence and phenotypic correlations of EIF1AX mutations in thyroid nodules. Endocr Relat Cancer. 2016;23(4):295-301. doi: https://doi.org/10.1530/ERC-16-0043.
14.Xing M. Molecular pathogenesis and mechanisms of thyroid cancer. Nat Rev Cancer. 2013;13(3):184-199. doi: https://doi.org/10.1038/nrc3431.
15.Younis E. Oncogenesis of thyroid cancer. Asian Pac J Cancer Prev. 2017;18(5):1191-1199. doi: https://doi.org/10.22034/APJCP.2017.18.5.1191.
16.Черников Р.А., Павлова И.Е., Воробьев С.Л., и др. Прогностическая ценность BRAFV600E у пациентов с папиллярной карциномой щитовидной железы, 2014 г. // Вестник Санкт-Петербургского университета. Медицина. – 2014. – №2. – С. 146-153. [Chernikov RA, Pavlova IE, Vorobjev SL. Prognostic value of BRAFV600E in papillary thyroid cancer. Vestnik Sankt-Peterburgskogo universiteta. Seriia 11, Meditsina. 2014;(2):146-153. (In Russ.)]
17.Cancer.sanger.ac.uk [Internet]. COSMIC v89, released 15-MAY-19 [cited 2018 Dec 12]. Available from: https://cancer.sanger.ac.uk/cosmic.
18.Ensembl.org [Internet]. Genome browser [cited 2018 Dec 12]. Available from: http://www.ensembl.org/index.html.

Somatic mutation testing: the role in differential diagnosis of thyroid neoplasms

Background: In the preoperative diagnosis of thyroid tumors the cytological examination of the material of fine needle aspiration biopsy is the gold standard and serves as the basis for planning of treatment strategy. However, in 10–30% of cases, it cannot be clearly established by cytology whether the nature of thyroid neoplasm benign or malignant, which leads to the inability to choose the optimal treatment strategy in advance. For such cases, it is extremely important to search for methods of clarifying differential diagnosis, among which mutation testing is currently considered the most promising. Aims: To evaluate the possibility of using mutation tests for clarifying differential diagnosis of thyroid neoplasms at the preoperative stage. Materials and methods: We performed the prospective single center study, which included patients with the thyroid neoplasms, who had been treated in the Endocrinology Research Center, Moscow, Russia from 2012 to 2014. Samples of histological material, cytological material and blood plasma of these patients were tested for the presence of somatic mutations in hot spots of the genes i>BRAF, KRAS, NRAS, TERT,/i> and i>EIF1AX/i>. Results: The study included 75 patients, 29 of them with low-risk papillary thyroid cancer, 29 with follicular neoplasm NA of the thyroid gland and 17 with colloid nodular goiter. Mutations in the “hot spots” of the i>BRAF/i> gene (exon 15, codon area 600–601) were found in 29 patients, mutations in the “hot spots” of the i>NRAS/i> gene (exon 3, codon 61) – in 8 patients; mutations in the hot spots of the i>KRAS, TERT/i> and i>EIF1AX/i> genes were not detected. Correlation of the results of mutational testing of cytological and histological material was 91.7%. Mutations of tumor origin in circulating blood plasma DNA were found in only 1 cases. The prognostic value of the positive result (PPV) of the mutation test on cytological material in relation to the malignant nature of the thyroid tumor was 100% for the i>BRAF/i> gene and 0% for the i>NRAS/i> gene. Conclusions: The mutation test in the “hot spots” of the i>BRAF/i> gene on cytological material can be used as an additional marker to clarify the nature of thyroid tumors, when the result of cytological examination are uncertain. Either in similar situations for mutation tests in the “hot spots” of genes i>KRAS, NRAS, EIF1AX/i> and i>TERT/i> on cytological material, or mutation testing of circulating DNA of blood plasma can’t be used as an additional marker.

Keywords:
новообразования щитовидной железы, рак щитовидной железы, дифференциальная диагностика, неопределенный результат цитологического исследования, молекулярно-генетические исследования, соматические мутации, гены BRAF, KRAS, NRAS, EIF1AX, TERT, thyroid neoplasms, thyroid cancer, differential diagnosis, indeterminate result of thyroid cytology, molecular testing, somatic mutations, genes BRAF, KRAS, NR