Медицинская литература. Новинки

 

 

 

 

 

 

Прогностическое значение тестирования соматических мутаций и различных методов лечения при высокодифференцированном раке щитовидной железы низкого риска

Вы можете загрузить полный текст статьи в формате pdf

Обоснование. Молекулярно-генетические маркеры широко исследуются в настоящее время. Их применение при прогнозировании течения заболевания, возможно, могло бы помочь врачам при принятии терапевтических решений, поскольку до сих пор остается ряд спорных вопросов в ведении пациентов с высокодифференцированным раком щитовидной железы (ВДРЩЖ) низкого риска. Мнения экспертов об объеме лечения таких пациентов расходятся: обсуждается адекватность гемитиреоидэктомии, необходимость удаления лимфатических узлов центральной зоны (VI уровень) и показания к назначению терапии радиоактивным йодом. Цель: оценить частоту рецидивов при разных комплексных вариантах лечения при ВДРЩЖ низкого риска; оценить частоту встречаемости соматических мутаций в “горячих точках” генов i>BRAF, KRAS, NRAS, EIF1AX/i> и i>TERT/i> в гистологическом материале и оценить их прогностическое значение. Методы. Проведено проспективное наблюдательное когортное выборочное одноцентровое открытое контролируемое нерандомизированное клиническое исследование, в которое были включены пациенты с новообразованиями щитовидной железы, набранные в период с 2012 по 2014 г. Образцы гистологического материала тестировали на наличие соматических мутаций в “горячих точках” генов i>BRAF, KRAS, NRAS, EIF1AX/i> и i>TERT/i>. После проведенного лечения пациентов группы ВДРЩЖ наблюдали на протяжении 43–68 мес. Результаты. В исследование были включены 90 пациентов с ВДРЩЖ низкого риска. Мутации в “горячих точках” гена i>BRAF/i> (экзон 15, район кодонов 600–601) были обнаружены у 53 пациентов, мутации в “горячих точках” гена i>NRAS/i> (экзон 3, кодон 61) – у 4 пациентов; мутации в “горячих точках” генов i>KRAS, TERT/i> и i>EIF1AX/i> выявлены не были. Медиана длительности наблюдения в группе ВДРЩЖ составила 56 мес. У 12 (13,3%) пациентов диагностирован рецидив рака щитовидной железы, значимых отличий по частоте рецидивов в зависимости от варианта хирургического лечения не выявлено, значимых отличий между группами i>BRAF+/ BRAF–/i> по частоте рецидивов не выявлено. Заключение. Течение заболевания у пациентов с ВДРЩЖ группы низкого риска отличается крайне благоприятным прогнозом, даже в случае рецидива. В настоящем исследовании комплексные методы лечения не показали клинически значимых преимуществ перед тиреоидэктомией при лечении пациентов с микрокарциномами щитовидной железы. Не получено данных за целесообразность использования у таких пациентов тестов на мутации в “горячих точках” генов i>BRAF, KRAS, NRAS, EIF1AX/i> и i>TERT/i> для прогнозирования течения заболевания, хотя отсутствие выявления генов агрессивного течения заболевания, возможно, указывает на благоприятный прогноз у данных пациентов.

Ключевые слова:
высокодифференцированный рак щитовидной железы, молекулярно-генетические исследования, BRAF, KRAS, NRAS, EIF1AX, TERT, low-risk differentiated thyroid cancer, molecular testing, BRAF, KRAS, NRAS, TERT, EIF1AX

Литература:
1.Бельцевич Д.Г., Ванушко В.Э., Румянцев П.О. и др. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению высокодифференцированного рака щитовидной железы у взрослых, 2017 год. // Эндокринная хирургия. – 2017. – Т. 11. – №1. – С. 6-27. doi: https://doi.org/10.14341/serg201716-27. [Beltsevich DG, Vanushko VE, Rumyantsev PO, et al. 2017 Russian clinical practice guidelines for differentiated thyroid cancer diagnosis and treatment. Endocrine Surgery. 2017;11(1):6-27. doi: https://doi.org/10.14341/serg201716 -27. (In Russ.)]
2.Xing M. Molecular pathogenesis and mechanisms of thyroid cancer. Nat Rev Cancer. 2013;13(3):184-199. doi: https://doi.org/10.1038/nrc3431.
3.Younis E. Oncogenesis of thyroid cancer. Asian Pac J Cancer Prev. 2017;18(5):1191-1199. Published. doi: https://doi.org/10.22034/APJCP.2017.18.5.1191.
4.Tufano RP, Teixeira GV, Bishop J, et al. BRAF mutation in papillary thyroid cancer and its value in tailoring initial treatment: a systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2012;91:274-286.
5.Xing M, Alzahrani AS, Carson KA, et al. Association between BRAF V600E mutation and mortality in patients with papillary thyroid cancer. JAMA. 2013;309:1493-1501.
6.Howell GM, Hodak SP, Yip L. RAS mutations in thyroid cancer. Oncologist. 2013;18(8):926-932.
7.Gandolfi G., Ragazzi M., Frasoldati A., et al. TERT promoter mutations are associated with distant metastases in papillary thyroid carcinoma. Eur J Endocrinol. 2015;172:403-413. doi: https://doi.org/10.1530/EJE-14-0837.
8.Liu X., Qu S., Liu R., et al. TERT promoter mutations and their association with BRAF V600E mutation and aggressive clinicopathological characteristics of thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:E1130-E1136. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2013-4048.
9.Liu T., Yuan X., Xu D. Cancer-Specific Telomerase Reverse Transcriptase (TERT) promoter mutations: biological and clinical implications. Genes. 2016;7(7):38. doi: https://doi.org/10.3390/genes7070038.
10.Liu X, Bishop J, Shan Y, et al. Highly prevalent TERT promoter mutations in aggressive thyroid cancers. Endocr Relat Cancer. 2013;20:603-610.
11.Liu R., Xing M. TERT promoter mutations in thyroid cancer. Endocr Relat Cancer. 2016;23(3):R143-R155. doi: https://doi.org/10.1530/ERC-15-0533.
12.Jin A., Xu J., Wang Y. The role of TERT promoter mutations in postoperative and preoperative diagnosis and prognosis in thyroid cancer. Medicine (Baltimore). 2018;97(29):e11548. doi: https://doi.org/10.1097/MD.0000000000011548.
13.Karunamurthy A, Panebianco F, J Hsiao S, et al. Prevalence and phenotypic correlations of EIF1AX mutations in thyroid nodules. Endocr Relat Cancer. 2016;23(4):295-301. doi: https://doi.org/10.1530/ERC-16-0043.
14.Abdullah MI, Junit SM, Ng KL, et al. Papillary thyroid cancer: genetic alterations and molecular biomarker investigations. Int J Med Sci. 2019;16(3):450-460. Published 2019 Feb 28. doi: https://doi.org/10.7150/ijms.29935
15.COSMIC [Internet]. Catalogue of somatic mutations in cancer [cited 2018 Dec 12]. Available from: https://cancer.sanger.ac.uk/cosmic.
16.EnsEMBL [Internet]. Genome browser [cited 2018 Dec 12]. Available from: http://www.ensembl.org.

Prognostic value of somatic mutation testing and different methods of treatment of low-risk differentiated thyroid cancer

Background: Using molecular testing for prediction the course of the disease could possibly help doctors in making therapeutic decisions about the management of patients, because it remains controversial issues in low-risk differentiated thyroid cancer patients. The expert’s opinions are different on the volume of treatment of these patients: the adequacy of hemitireoidectomy, the need to remove the lymph nodes of the central zone (level VI) and the need for radioiodine therapy. Aims: to evaluate the frequency of recurrences in different complex treatment options of low-risk differentiated thyroid cancer; to evaluate the frequency of somatic mutations in the hot spots of i>BRAF, KRAS, KRAS, EIF1AX/i> and i>TERT/i> genes in histological material and to evaluate their prognostic value. Materials and methods: A prospective, observational, cohort, sample, single-center, open-label, controlled, nonrandomized clinical trial was performed, which included patients with the thyroid neoplasms, recruited in the period from 2012 to 2014. Samples of histological material were tested for the presence of somatic mutations in hot spots of the genes i>BRAF, KRAS, NRAS, TERT/i>, and i>EIF1AX/i>. After the treatment, the low-risk differentiated thyroid cancer patients group were observed for 43–68 months. Results: The study included 90 patients with low-risk well differentiated thyroid cancer. Mutations in the hot spots of the i>BRAF/i> gene (exon 15, codon area 600-601) were found in 53 patients, mutations in the hot spots of the i>NRAS/i> gene (exon 3, codon 61) – in 3 patients; mutations in the hot spots of the i>KRAS, TERT/i> and i>EIF1AX/i> genes were not detected. The median follow-up in the well differentiated thyroid cancer group was 56 months. Recurrence diagnosed in 12 patients (13.3%), significant differences in the frequency of recurrence depending on the surgical treatment option was not revealed, significant differences in the frequency of recurrence between the groups i>BRAF+/BRAF/i> was not revealed. Conclusions: Low-risk well differentiated thyroid cancer patients have characterized a very favorable the course of disease and prognosis, even in the case of recurrence. In this study, complex treatment has not shown significant advantages over thyroidectomy in treating patients with thyroid microcarcinomas. Mutation testing of histological material in hot spots of genes i>BRAF, KRAS, NRAS, EIF1AX/i> and i>TERT/i> can’t be used as an additional marker in low-risk well differentiated thyroid cancer patients to predict the course of the disease, although the lack of detection of aggressive genes of the disease may indicate a favorable prognosis in these patients.

Keywords:
высокодифференцированный рак щитовидной железы, молекулярно-генетические исследования, BRAF, KRAS, NRAS, EIF1AX, TERT, low-risk differentiated thyroid cancer, molecular testing, BRAF, KRAS, NRAS, TERT, EIF1AX