Медицинская литература. Новинки

 

 

 

 

 

 

Поражение желез внутренней секреции как осложнение иммунотерапии в практике онколога

Вы можете загрузить полный текст статьи в формате pdf

В представленном обзоре описаны поражения эндокринной системы, возникающие вследствие иммунотерапии онкологических заболеваний. Этот феномен связан с ингибированием препаратами моноклональных антител контрольных точек, которые не позволяют иммунной системе воздействовать на опухолевые клетки: CTLA4, PD-1 и PD-L1. Применение данной группы лекарственных средств позволяет увеличить продолжительность жизни пациентов с онкологическими заболеваниями, однако может также приводить к развитию аутоиммунных эндокринопатий (тиреоидиту, адреналиту, сахарному диабету, гипофизиту), которые нередко манифестируют жизнеугрожающими состояниями. С учетом вышесказанного обсуждается необходимость регулярного контроля функции органов-мишеней на фоне иммунотерапии злокачественных новообразований. В то же время феномен развития аутоиммунных эндокринопатий на фоне терапии ингибиторами иммунологических контрольных точек представляет фундаментальный интерес для эндокринологов. Ятрогенные поражения эндокринной системы являются уникальными моделями инициации иммунной аутоагрессии. Так, развитие адреналита на фоне терапии ингибитором PD-1 предполагает, что PD-1 вовлечен в патогенез аутоиммунной надпочечниковой недостаточности и у больных, не получающих лечение данным препаратом. Таким образом, требуется уточнение роли PD-1 в развитии адреналита. Результаты подобных исследований позволят идентифицировать группы риска и соответственно своевременно диагностировать аутоиммунную надпочечниковую недостаточность и начать лечение.

Ключевые слова:
осложнения иммунотерапии, сахарный диабет, адреналит, гипофизит, гипотиреоз, тиреотоксикоз, аутоиммунные полиэндокринопатии, immunotherapy complications, diabetes mellitus, adrenalitis, hypophysitis, hypothyreosis, thyrotoxicosis, autoimmune polyendocrinopathies

Литература:
1.Charmandari E, Nicolaides NC, Chrousos GP. Adrenal insufficiency. Lancet. 2014;383(9935):2152-2167. doi: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(13)61684-0.
2.Bratland E, Husebye ES. Cellular immunity and immunopathology in autoimmune Addison’s disease. Mol Cell Endocrinol. 2011; 336(1-2):180-190. doi: https://doi.org/10.1016/j.mce.2010.12.015.
3.Kahaly GJ. Polyglandular autoimmune syndromes. Eur J Endocrinol. 2009;161(1):11-20. doi: https://doi.org/10.1530/EJE-09-0044.
4.Orpha.net [Internet]. Autoimmune polyendocrinopathy type 1 [cited 2019 Feb 10]. Available from: https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Expert=3453.
5.Anaya JM, Shoenfeld Y, Rojas-Villarraga A, et al, editors. Autoimmunity From Bench to Bedside. Bogota: El Rosario University Press; 2013.
6.Kroschinsky F, Stolzel F, von Bonin S, et al. New drugs, new toxicities: severe side effects of modern targeted and immunotherapy of cancer and their management. Crit Care. 2017;21(1):89. doi: https://doi.org/10.1186/s13054-017-1678-1.
7.Реутова Е.В., Лактионов К.П., Бредер В.В., и др. Иммуноопосредованные нежелательные явления, связанные с лечением препаратами, блокирующими контрольные точки Т-лимфоцитов. // Злокачественные опухоли. - 2016. - №4. - С. 68-76. doi: https://doi.org/10.18027/2224-5057-2016-4-68-76.
8.Gonzalez-Rodriguez E, Rodriguez-Abreu D, Spanish Group for Cancer I-B. Immune checkpoint inhibitors: review and management of endocrine adverse events. Oncologist. 2016;21(7):804-816. doi: https://doi.org/10.1634/theoncologist.2015-0509.
9.Wolff AS, Mitchell AL, Cordell HJ, et al. CTLA-4 as a genetic determinant in autoimmune Addison’s disease. Genes Immun. 2015;16(6):430-436. doi: https://doi.org/10.1038/gene.2015.27.
10.Klocke К. The role of CTLA-4 in health and autoimmune disease [dissertation]. Stockholm: Karolinska Institutet; 2017.
11.Francisco LM, Sage PT, Sharpe AH. The PD-1 pathway in tolerance and autoimmunity. Immunol Rev. 2010;236:219-242. doi: https://doi.org/10.1111/j.1600-065X.2010.00923.x.
12.Byun DJ, Wolchok JD, Rosenberg LM, Girotra M. Cancer immunotherapy - immune checkpoint blockade and associated endocrinopathies. Nat Rev Endocrinol. 2017;13(4):195-207. doi: https://doi.org/10.1038/nrendo.2016.205.
13.Sznol M, Postow MA, Davies MJ, et al. Endocrine-related adverse events associated with immune checkpoint blockade and expert insights on their management. Cancer Treat Rev. 2017;58:70-76. doi: https://doi.org/10.1016/j.ctrv.2017.06.002.
14.Боголюбова А.В., Ефимов Г.А., Друцкая М.С., Недоспасов С.А. Иммунотерапия опухолей, основанная на блокировке иммунологических “контрольных точек” (“чекпойнтов”). // Медицинская иммунология. - 2015. - Т. 17. - №5. - С. 395-406. doi: https://doi.org/10.15789/1563-0625-2015-5-395-406.
15.Tarhini A, Lo E, Minor DR. Releasing the brake on the immune system: ipilimumab in melanoma and other tumors. Cancer Biother Radiopharm. 2010;25(6):601-613. doi: https://doi.org/10.1089/cbr.2010.0865.
16.Guo L, Zhang H, Chen B. Nivolumab as programmed death-1 (PD-1) inhibitor for targeted immunotherapy in tumor. J Cancer. 2017;8(3):410-416. doi: https://doi.org/10.7150/jca.17144.
17.Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma. N Engl J Med. 2015;373(1):23-34. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1504030.
18.Myers G. Immune-related adverse events of immune checkpoint inhibitors: a brief review. Curr Oncol. 2018;25(5):342-347. doi: https://doi.org/10.3747/co.25.4235.
19.Yamauchi I, Sakane Y, Fukuda Y, et al. Clinical features of nivolumab-induced thyroiditis: a case series study. Thyroid. 2017;27(7):894-901. doi: https://doi.org/10.1089/thy.2016.0562.
20.Jaafar J, Fernandez E, Alwan H, Philippe J. Programmed cell death-1 and programmed cell death ligand-1 antibodies-induced dysthyroidism. Endocr Connect. 2018;7(5):R196-R211. doi: https://doi.org/10.1530/EC-18-0079.
21.Ryder M, Callahan M, Postow MA, et al. Endocrine-related adverse events following ipilimumab in patients with advanced melanoma: a comprehensive retrospective review from a single institution. Endocr Relat Cancer. 2014;21(2):371-381. doi: https://doi.org/10.1530/ERC-13-0499.
22.Yu C, Chopra IJ, Ha E. A novel melanoma therapy stirs up a storm: ipilimumab-induced thyrotoxicosis. Endocrinol Diabetes Metab Case Rep. 2015;2015:140092. doi: https://doi.org/10.1530/EDM-14-0092.
23.Azmat U, Liebner D, Joehlin-Price A, et al. Treatment of ipilimumab induced Graves’ disease in a patient with metastatic melanoma. Case Rep Endocrinol. 2016;2016:2087525. doi: https://doi.org/10.1155/2016/2087525.
24.Villa NM, Farahmand A, Du L, et al. Endocrinopathies with use of cancer immunotherapies. Clin Endocrinol (Oxf). 2018;88(2): 327-332. doi: https://doi.org/10.1111/cen.13483.
25.Delivanis DA, Gustafson MP, Bornschlegl S, et al. Pembrolizumab-induced thyroiditis: comprehensive clinical review and insights into underlying involved mechanisms. J Clin Endocrinol Metab. 2017; 102(8):2770-2780. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2017-00448.
26.Campredon P, Imbert P, Mouly C, et al. Severe inflammatory ophthalmopathy in a euthyroid patient during nivolumab treatment. Eur Thyroid J. 2018;7(2):84-87. doi: https://doi.org/10.1159/000485742.
27.Min L, Vaidya A, Becker C. Thyroid autoimmunity and ophthalmopathy related to melanoma biological therapy. Eur J Endocrinol. 2011;164(2):303-307. doi: https://doi.org/10.1530/EJE-10-0833.
28.Illouz F, Briet C, Cloix L, et al. Endocrine toxicity of immune checkpoint inhibitors: essential crosstalk between endocrinologists and oncologists. Cancer Med. 2017;6(8):1923-1929. doi: https://doi.org/10.1002/cam4.1145.
29.Khan U, Rizvi H, Sano D, et al. Nivolumab induced myxedema crisis. J Immunother Cancer. 2017;5:13. doi: https://doi.org/10.1186/s40425-017-0213-x.
30.Kobayashi T, Iwama S, Yasuda Y, et al. Patients with antithyroid antibodies are prone to develop destructive thyroiditis by nivolumab: a prospective study. J Endocr Soc. 2018;2(3):241-251. doi: https://doi.org/10.1210/js.2017-00432.
31.Faje AT, Sullivan R, Lawrence D, et al. Ipilimumab-induced hypophysitis: a detailed longitudinal analysis in a large cohort of patients with metastatic melanoma. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(11):4078-4085. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2014-2306.
32.Iglesias P. Cancer immunotherapy-induced endocrinopathies: Clinical behavior and therapeutic approach. Eur J Intern Med. 2018;47:6-13. doi: https://doi.org/10.1016/j.ejim.2017.08.019.
33.Girotra M, Hansen A, Farooki A, et al. The current understanding of the endocrine effects from immune checkpoint inhibitors and recommendations for management. JNCI Cancer Spectr. 2018;2(3):pky021. doi: https://doi.org/10.1093/jncics/pky021.
34.Okano Y, Satoh T, Horiguchi K, et al. Nivolumab-induced hypophysitis in a patient with advanced malignant melanoma. Endocr J. 2016;63(10):905-912. doi: https://doi.org/10.1507/endocrj.EJ16-0161.
35.Юкина М.Ю., Трошина Е.А., Платонова Н.М., Нуралиева Н.Ф. Аутоиммунная IgG4-ассоциированная эндокринная патология. // Ожирение и метаболизм. - 2017. - Т. 14. - №3. - С. 43-47. doi: https://doi.org/10.14341/omet2017343-47.
36.Trainer H, Hulse P, Higham CE, et al. Hyponatraemia secondary to nivolumab-induced primary adrenal failure. Endocrinol Diabetes Metab Case Rep. 2016;2016. doi: https://doi.org/10.1530/EDM-16-0108.
37.Tsiogka A, Jansky GL, Bauer JW, Koelblinger P. Fulminant type 1 diabetes after adjuvant ipilimumab therapy in cutaneous melanoma. Melanoma Res. 2017;27(5):524-525. doi: https://doi.org/10.1097/CMR.0000000000000384.
38.Tzoulis P, Corbett RW, Ponnampalam S, et al. Nivolumab-induced fulminant diabetic ketoacidosis followed by thyroiditis. Endocrinol Diabetes Metab Case Rep. 2018;2018. doi: https://doi.org/10.1530/EDM-18-0111.
39.Sakurai K, Niitsuma S, Sato R, et al. Painless thyroiditis and fulminant type 1 diabetes mellitus in a patient treated with an immune checkpoint inhibitor, nivolumab. Tohoku J Exp Med. 2018;244(1): 33-40. doi: https://doi.org/10.1620/tjem.244.33.
40.Gunawan F, George E, Roberts A. Combination immune checkpoint inhibitor therapy nivolumab and ipilimumab associated with multiple endocrinopathies. Endocrinol Diabetes Metab Case Rep. 2018;2018. doi: https://doi.org/10.1530/EDM-17-0146.
41.Лепик К.В., Михайлова Н.Б., Кондакова Е.В., и др. Эффективность и безопасность ниволумаба в лечении рецидивирующей и рефрактерной классической лимфомы Ходжкина: опыт ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. // Онкогематология. - 2018. - Т. 13. - №4. - С. 17-26. doi: https://doi.org/10.17650/1818-8346-2018-13-4-17-2.
42.Самойленко И.В., Жуликов Я.А., Харкевич Г.Ю., и др. Опыт применения ниволумаба в терапии предлеченных пациентов с метастатической меланомой кожи. // Злокачественные опухоли. - 2018. - №3. - С. 78-85. doi: https://doi.org/10.18027/2224-5057-2018-8-3-78-85.
43.Ghaderi M, Gambelunghe G, Tortoioli C, et al. MHC2TA single nucleotide polymorphism and genetic risk for autoimmune adrenal insufficiency. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(10):4107-4111. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2006-0855.
44.Ting WH, Chien MN, Lo FS, et al. Association of cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA4) gene polymorphisms with autoimmune thyroid disease in children and adults: case-control study. PLoS One. 2016;11(4):e0154394. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0154394.
45.Kavvoura FK, Ioannidis JP. CTLA-4 gene polymorphisms and susceptibility to type 1 diabetes mellitus: a HuGE review and meta-analysis. Am J Epidemiol. 2005;162(1):3-16. doi: https://doi.org/10.1093/aje/kwi165.
46.Mitchell AL, Cordell HJ, Soemedi R, et al. Programmed death ligand 1 (PD-L1) gene variants contribute to autoimmune Addison’s disease and Graves’ disease susceptibility. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(12):5139-5145. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2009-1404.
47.Sutherland A, Davies J, Owen CJ, et al. Genomic polymorphism at the interferon-induced helicase (IFIH1) locus contributes to Graves’ disease susceptibility. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(8):3338-3341. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2007-0173.

Lesions in endocrine glands as a complication of immunotherapy in the practice of oncologist

This review describes the lesions of the endocrine system that occur as a result of immunotherapy of cancer. This phenomenon is associated with the inhibition by monoclonal antibodies of checkpoints, which do not allow the immune system to affect tumor cells: CTLA-4, PD-1 and PD-L1. Immunotherapy by this group of drugs allows to increase the life expectancy of patients with cancer, but it also leads to the development of autoimmune endocrinopathies (thyroiditis, adrenalitis, diabetes mellitus, hypophysitis), which often manifest by life-threatening conditions. In view of the above, the necessity to carry out regular monitoring of the function of target organs in patients receiving immunotherapy for malignant tumors is discussed. On the other hand, the phenomenon of developing the autoimmune endocrinopathies during therapy with immunological checkpoints inhibitors is of fundamental interest to endocrinologists. Iatrogenic lesions of the endocrine system are unique models of initiation of immune autoagression. Thus, the development of adrenalitis in patients receiving treatment with a PD-1 inhibitor suggests that the PD-1 is involved in the pathogenesis of autoimmune adrenal insufficiency in patients not receiving treatment with this drug. Thus, clarification of the role of PD-1 in the development of adrenalitis is required. The results of such investigations will allow to identify the risk groups for the development of autoimmune adrenal insufficiency and, accordingly, timely diagnosing it and beginning treatment.

Keywords:
осложнения иммунотерапии, сахарный диабет, адреналит, гипофизит, гипотиреоз, тиреотоксикоз, аутоиммунные полиэндокринопатии, immunotherapy complications, diabetes mellitus, adrenalitis, hypophysitis, hypothyreosis, thyrotoxicosis, autoimmune polyendocrinopathies