Медицинская литература. Новинки

 

 

 

 

 

 

Получение, квантово-химический анализ и доклиническая in vivo оценка МРТ-визуализирующих свойств парамагнитного комплекса марганца с 2,3 -димеркаптоянтарной кислотой (сукциманга)

Вы можете загрузить полный текст статьи в формате pdf

Цель исследования: осуществить синтез комплекса Mn(II) с димеркаптоянтарной кислотой (ДМСА), средствами квантово-химического анализа оценить наиболее устойчивую структуру комплекса Mn с ДМСА и изучить накопление и контрастирующие свойства этого контраста-парамагнетика в структурах опухолевых и нормальных тканей у животных - ветеринарных пациентов (кошек с опухолями). Материал и методы. Синтез 2,3-димеркаптоянтарной кислоты (COOH-CHSH-CHSH-COOH) был осуществлен по модифицированной методике А.И. Бусева. По данным фантомных экспериментов определяли релаксивность R1. Визуализирующие возможности 0,5 М раствора Mn-(ДМСА)2 оценивали при МРТ в Т1-взвешенном спин-эхо режиме МРТ у животных - ветеринарных пациентов (кошек) с опухолями (ангиофибромы и фиброаденомы, 9 животных). Результаты. В результате квантово-химического анализа было установлено, что наиболее устойчивой является молекула комплекса Mn-(ДМСА)2. Релаксивность R1 комплекса Mn-(ДМСА)2 в водном растворе оказалась 3,2 1/(мМ-с), что соответствовало ранее полученным результатам. В норме Mn-(ДМСА)2 обеспечивает выраженное усиление паренхимы почек и умеренное - ткани печени, селезенки и тел позвонков. У животных с опухолями Mn-(ДМСА)2 выраженно усиливал Т1-взвешенное МРТ-изображение как периферических (индекс усиления = 1,87 ± 0,09, p 0,01), так и центральных (индекс усиления = 1,59 ± 0,07, p 0,01) отделов опухолей. Заключение. Визуализационные свойства Mn-(ДМСА)2 указывают на возможность создания на основе комплексов марганца парамагнитных контрастных препаратов, тропных к новообразованиям. Целесообразно дальнейшее исследование Mn-(ДМСА)2 для создания парамагнитного контрастного препарата.

Ключевые слова:
МРТ, парамагнитное контрастирование, парамагнитное марганцевое усиление МРТ, Mn-ДМСА, доклинические исследования, визуализация опухолей, contrast-enhanced MRI, manganese-enhanced MRI, MEMRI, Mn-DMSA, pre-clinical studies, tumor imaging

Литература:
1.Шимановский Н.Л. 20 лет клинического применения магнитно-резонансных контрастных средств. Диагнос тическая и интервенционная радиология. 2009; 3 (1): 5-15.
2.Blower P.J., Lam A.S., O''Doherty M.J., Kettle A.G., Coakley A.J., Knapp F.F. Jr. Pentavalent rhenium-188 dimercaptosuccinic acid for targeted radiotherapy: synthesis and preliminary animal and human studies. Eur. J. Nucl. Med. 1998; 25 (6): 613-621.
3.Усов В.Ю., Белянин М.Л., Кодина Г.Е., Афанасьев С.А., Безлепкин А.И., Гуляев В.М., Шимановский Н.Л. МР-томография миокарда с парамагнитным контрастным усилением Mn-метоксиизобутилизонитрилом (Mn-МИБИ) в эксперименте. Медицинская визуализация. 2016; 1: 31-38.
4.Ussov W.Yu., Belyanin M.L., Kovalenko A.Yu., Bezlepkin A.I., Filimonov V.D., Shimanovsky N.L. Evaluation of manganese dimercaptosuccinate (Mn-DMSA) complex as contrast agent for paramagnetic enhancement in MRI studies of malignant fibroepithelial tumors in animals. Russian Electronic Journal of Radiology (REJR). 2017; 7 (4): 108-116
5.К 70-летию со дня рождения И.Я. Постовского. Химия гетероциклических соединений. 1968; (1): 186-188.
6.van Eijkeren J.C., Olie J.D., Bradberry S.M., Vale J.A., de Vries I., Clewell H.J. 3rd, Meulenbelt J., Hunault C.C. Modeling the effect of succimer (DMSA; dimercaptosuccinic acid) chelation therapy in patients poisoned by lead. Clin. Toxicol. (Philad.). 2017; 55 (2): 133-141. http://doi.org/10.1080/15563650.2016.1263855.
7.Бусев А.И. Синтез новых органических реагентов для неорганического анализа. М.: Изд-во МГУ, 1972: 116-118.
8.Зевацкий Ю.Э., Самойлов Д.В. Эмпирический метод учета влияния растворителя на константы диссоциации карбоновых кислот. Журнал органической химии. 2008; 44 (1): 59-68.
9.Kaviani S., Shahab S., Sheikhi M., Ahmadianarog M. DFT study on the selective complexation of meso-2,3-dimercaptosuccinic acid with toxic metal ions (Cd2+, Hg2+ and Pb2+) for pharmaceutical and biological applications. J. Molec. Struct. 2019; 1176: 901-907.
10.Pettersson H., Slone R.M., Spanier S., Gillespie Th., Fitzsimmons J.R., Scott K.N. Musculoskeletal Tumors: T1 and T2 relaxation Times. Radiology. 1988; 167: 783-785.
11.Hernandez-Valdes D., Blanco-Gonsalez A., Rodriguez-Riera Z., Haza J., Ducat-Pages L., Pizarro-Lou L. Theoretical study of Re and Tc-DMSA complexes. Nucl. Med. Biol. 2014. http://doi.org/10.1016/j.nucmedbio.2014.05.011.
12.The Chemistry of Contrast Agents in Medical Resonance Imaging. 2nd ed; eds by L. Helm, A.E. Mehrbach, E Troth. J. Wiley, 2013. 496 p.
13.Белянин М.Л., Првулович М., Карпова Г.В., Безлепкин А.И., Федоренко Е.В., Чурин А.А., Филимонов В.Д., Усов В.Ю. Синтез и оценка мангапентетата как парамагнитного контрастного препарата для МР-томографии. Диагностическая и интервенционная радиология. 2008; 2 (1): 75-86.
14.Zhen Ye, Eun-Kee Jeong, Xueming Wu, Mingqian Tan, Shouyu Yin, Zheng-Rong Lu. Polydisulfide Manganese(II) Complexes as Non-Gadolinium Biodegradable Macromolecular MRI Contrast Agents. J. Magn. Reson. Imaging. 2012; 35 (3): 737-744. http://doi.org/10.1002/jmri.22848.
15.Бурилова Е.А., Зиятдинова А.Б., Зявкина Ю.И., Амиров Р.Р. Влияние водорастворимых полимеров на образование комплексонатов марганца(II) в растворах. II. Комплексы с ДТПА. Ученые записки Казанского университета. Серия: Естественные науки. 2013; 155 (2): 26-38.
16.Montoriol P.F., Mons A., Da Ines D., Bourdel N., Tixier L., Garcier J.M. Fibrous tumours of the ovary: aetiologies and MRI features. Clin. Radiol. 2013; 68 (12): 1276-1283. http://doi.org/10.1016/j.crad.2013.07.005.
17.Djokic D., Jankovic D., Nikolic N. Preparation and in vivo evaluation of 90Y-meso-dimercaptosuccinic acid (90Y-DMSA) for possible therapeutic use: comparison with 99mTc-DMSA. Cancer Biother. Radiopharm. 2009; 24 (1): 129-136. http://doi.org/10.1089/cbr.2008.0499.
18.Hirano T., Otake H., Kazama K., Wakabayashi K., Zama A., Shibasaki T., Tamura M., Endo K. Technetium-99m(V)-DMSA and thallium-201 in brain tumor imaging: correlation with histology and malignant grade. J. Nucl. Med. 1997; 38 (11): 1741-1749.
19.Skalny A.V. Bioelementology as an interdisciplinary integrative approach in life sciences: Terminology, classification, perspectives. J. Trace Elements Med. Biol. 2011; 25: 3-10.

Synthesis, quantum chemistry analysis and pre-clinical in vivo evalution of magnetic resonance imaging abilities of paramagnetic manganese complex with 2,3-dimercaptosuccinate (succimang)

Aim of the study. We have carried out the synthesis of complex of Manganese(II) with dimercaptosuccinic acid (DMSA), applied the quantum chemistry analysis for evaluation of most stable form of the Mn-DMSA complex and studied it’s uptake and imaging properties in normal and tumoral tissues in veterinary patients (cats with tumors) Material and methods. The synthesis of the 2.3-dimercaptosuccinic acid (COOH-CHSH-CHSH-COOH) has been carried out using modified technique proposed by A.I. Busev [Busev A.I. 1972]. Using phantoms filled in with 0.05 mM - 16 mM solutions of the agent we quantified the R1 relaxivity. Imaging properties of the 0.5 M solution of the Mn-(DMSA)2 were evaluated when performing the contrast-enhanced studies in veterinary patients (cats with adenofibrous tumors and angiofibromas, nine animals) using T1-w spin-echo mode. Results. As result of quantum chemistry analysis it was shown that the most stable complex of Mn(II) with DMSA is the molecule Mn-(DMSA)2. The R1 relaxivity of the Mn-(DMSA)2 complex in the water solution was as high as 3.2 1/(mM*s). In normal control animals the Mn-(DMSA)2 provided highly intensive enhancement of renal parenchyma and mild enhancement of liver, spleen and bone marrow. In animals with tumors the Mn-(DMSA)2 enhanced the T1-w spin-echo images of angiofibromas and fibroadenomas in both peripheral (index of enhancement = 1.87 ± 0.09, p 0.01) and central (index of enhancement = 1.59 ± 0.07, p 0.01) parts of the tumor. Conclusion. The imaging properties of the Mn-(DMSA)2 make an argue for real possibility of production of new non-Gadolinium paramagnetic contrast agents specific to tumors. Further study of the Mn-(DMSA)2 complex as paramagnetic contrast agent is of interest and useul.

Keywords:
МРТ, парамагнитное контрастирование, парамагнитное марганцевое усиление МРТ, Mn-ДМСА, доклинические исследования, визуализация опухолей, contrast-enhanced MRI, manganese-enhanced MRI, MEMRI, Mn-DMSA, pre-clinical studies, tumor imaging