Медицинская литература. Новинки

 

 

 

 

 

 

Первый опыт использования маркеров молекулярно-генетической нестабильности слизистой в диагностике рака желудка

Вы можете загрузить полный текст статьи в формате pdf

Проведен анализ возможного использования оригинальной панели молекулярных и генетических маркеров, состоящей из определения метилирования генов CDH1, RASSF1А, MLH1, N33, DAPK и определения экспрессии генов hTERT, металлопротеиназ ММР7, ММР9, сурвивина (Sur), СОХ2, р53, для диагностики рака желудка. У 53 больных раком желудка I–IV стадии заболевания, помимо рутинного гистологического исследования биоптатов, полученных интраоперационно из опухоли и отдаленных участков слизистой желудка, были определены молекулярные и генетические маркеры. Также у 3 больных маркеры были определены в биоптатах, полученных при эндоскопическом исследовании на дооперационном этапе. Анализ показал, что экспрессия генов hTERT, металлопротеиназ ММР7, ММР9, сурвивина (Sur), СОХ2 коррелирует с результатами гистологического исследования (р 0,01); уровень метилирования геновсупрессоров опухолевого роста высок как в опухоли, так и в отдаленных от опухоли участках слизистой оболочки желудка; определение молекулярных и генетических маркеров возможно на дооперационном этапе в материале, полученном при эндоскопическом исследовании.

Ключевые слова:
рак желудка, онкомаркеры, теломераза, сурвивин (Sur), металлопротеиназы, циклоок-сигеназа-2, р53, метилирование генов

Литература:
1. Аруин Л.И., Капуллер Л.Л., Исаков В.А. Морфологическая
диагностика болезней желудка и кишечника. М.: Триада-Х,
1998. С. 80–85, 272.
2. Баранская Е.К., Ивашкин В.Т. Клинический спектр предраковой патологии желудка // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2002. Т. 12. №3. С. 7–14.
3. Ветшев П.С., Глухов А.И., Ипполитов Л.И. и др. Теломераза – новые возможности дифференциальной диагностики
новообразований эндокринных желез и тимуса // Вест.
НМХЦ. 2007. Т. 2. №1. С. 28–31
4. Ганцев Ш.X. Онкология. М: Мед. информ. агво, 2006.
5. Глухов А.И., Зимник О.В., Хаитов Р.М., Северин С.Е. Теломераза – потенциальный опухолевый маркер // Рос. онкол.
журн. 2003. №2. С. 53–57.
6. Землякова В., Жевлова А., Стрельников В. и др. Аномальное
метилирование некоторых геновсупрессоров при спорадическом раке молочной железы // Молекулярная биология. 2003. №37. С. 696–703.
7. Материалы XII Российского онкологического конгресса.
М.: Изд. группа ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, 2008.
8. Немцова М.В., Землякова В.В., Жевлова А.И. и др. Профиль
метилирования геновсупрессоров опухолевого роста при
различных формах рака // Вест. Института молекулярной
медицины ММА им. Сеченова. 2002. №2. Р. 65–84.
9. Немцова М.В., Быков И.И., Бабаян А.В. и др. Системы молекулярных маркеров в диагностике рака желудка // Сб. тез.
научн. конф. “Молекулярные основы наследственной патологии”. Ростов н/Д, 2010.
10. Новик А.А., Камилова Т.А., Цыган В.Н. Введение в молекулярную биологию канцерогенеза. М.: ГОЭТАРМЕД, 2004.
С. 131–143.
11. Михайлов И.В., Беляковский В.М., Аль0Яхри А.К. и др. Применение онкомаркеров СА 199 и РЭА для оценки вероятности перитонеальной диссеминации у больных распространенным раком желудка // Вест. хир. гастроэнтерол. 2010.
№1. С. 23–28.
12. Статистика злокачественных новообразований в России и
странах СНГ в 2006 г / Под ред. академика РАН и РАМН
Давыдова М.И., доктора биол. наук Аксель Е.М. // Вест.
РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. 2008. Т. 19. №2. Прил. 1.
АНО “Усия”. С. 53.
13. Черноусов А.Ф., Хоробрых Т.В., Немцова М.В. и др. Маркеры
генетической нестабильности // Сб. тез. II Рос. симпоз.
“Молекулярногенетическая диагностика злокачествен
ных опухолей человека”. М., 2009. С. 34.
14. Adida C., Crotty P.L., McGrath J. et al. Developmentally regulated expression of the novel cancer antiapoptosis gene survivin in
human and mouse differentiation // Am. J. Pathol. 1998. V. 152.
P. 43–49.
15. Baylin S.В., Jones P.A. Epigenetic determinants of cancer. In
“Epigenetics” / Ed. Allis D., Jenuwein Т., Reinberg D. New
York: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2007. P. 457–476.
16. Berx G., Becker K.F., Hofler H., van Roy F. Mutations of the
human Ecadherin (CDH1) gene // Hum Mutat. 1998. V. 12. P.
226–237.
17. Bevilacqua R.A., Simpson A.J. Methylation of the hMLH1 promoter but no hMLH1 mutations in sporadic gastric carcinomas
with highlevel microsatellite instability // Int. J. Cancer. 2000.
V. 87. P. 200–203.
18. Blackburn E.H. Structure and function of telomeres // Nature.
1991. V. 350. P. 569–573.
19. Bushkens C.J., Sivula A., Van Rees B.P. et al. Comparison of
cyclooxygenase 2 expression in adenocarcinomas of the gastric
cardia and distal oesophagus // Gut. 2003. V. 52. P. 16781683.
20. Colnaghi R., Connell C.M., Barrett R.M., Wheatley S.P. 2006.
Separating the Antiapoptotic and Mitotic Roles of Survivin // J.
Biol. Chem. V. 281. P. 33 450–33 456.
21. Coussens L.M., Fingleton B., Matrisian L.M. Matrix metalloproteinase inhibitors and cancer: trials and tribulations // Sci. 2002.
V. 295. P. 23872392.
22. Ding X.Z., Tong W.G., Adrian T.E. Blockade of cyclooxygenase-2 inhibits proliferation and induces apoptosis in human pancreatic cancer cells // Anticancer Res. 2000. V. 20. P. 26252631.
23. Egeblad M., Werb Z. et al. New functions for the matrix metalloproteinases in cancer progression // Nat. Rev. Cancer. 2002.
V. 2. P. 161–174.
24. El0Rifai W., Powell S.M. Molecular biology of gastric cancer //
Sem. Radiat. Oncol. 2002. V. 12. P. 128–140.
25. Fearon E.R., Vogelstein B. A genetic model for colorectal tumorigenesis // Cell. 1990. V. 61. P. 759–767.
26. Fukuda S., Pelus L.M. Survivin, a cancer target with an emerging
role in normal adult tissues // Mol. Cancer Ther. 2006. V. 5.
P. 1087–1098.
27. Gao Z.L., Zhang C., Du G.Y., Lu Z.J. Clinical significance of
changes in tumor markers, extracellular matrix, MMP9 and
VEGF in patients with gastric carcinoma //
Hepatogastroenterology. 2007. V. 54. P. 1591–1595.
28. Gershtein E.S., Korotkova E.A., Scherbakov A.M. et al.
Quantitative ELISA study of MMPs and TIMPs expression pattern in the tumors and plasma of colorectal cancer patients // J.
Tumor Biol. 2007. V. 28 (Suppl. 1). P. 83.
29. Grady W.M., Willis J., Guilford P.J. et al. Methylation of the
CDH1 promoter as the second genetic hit in hereditary diffuse
gastric cancer // Nat. Genet. 2000. V. 26. P. 16–17.
30. Haglund С., Roberts P.J., Jalanko Н., Kuusela P. Tumor markers
CA 199 and СА 50 in digestive tract malignancies // Scand. J.
Gastroenterol. 1992. V. 27. P. 169–174.
31. Hinoi T., Lucas P.C., Kuick R. et al. CDX2 regulates liver intestine-cadherin expression in normal and malignant colon epithelium and intestinal metaplasia // Gastroenterology. 2002. V. 123.
P. 1565–1577.
32. Kang Y.H., Bae S.I., Kim W.H. Comprehensive analysis of promoter methylation and altered expression of hMLH1 in gastric
cancer cell lines with microsatellite instability // J. Cancer Res.
Clin. Oncol. 2002. V. 128. P. 119–124.
33. Liu L., Tommasi S., Lee D.H. et al. Control of microtubule stability by the RASSF1A tumor suppressor // Oncogene. 2003.
V. 22. P. 8125–8136.
34. Moinfar F., Man Y., Arnould L. et al. Concurrent and independent genetic alterations in the stromal and epithelial cells of
mammary carcinoma: implications for tumorigenesis // Cancer
Res. 2000. V. 60. P. 2562–2566.
35. Noda M., Kadama T., Atsumi M. et al. Possibilities and limitations of endoskopic resection for early gastric cancer //
Endoscopy. 1997. V. 29. N5. P. 361–365.
36. Ohgaki H., Yasui W., Yokota J. Genetic pathway to human cancer // In: Handbook of experimental pharmacology.
Mechanisms in carcinogenesis and cancer research / Eds Vainio
H., Hietanen E. Heidelberg: Springer. 2003. P. 2539.
37. Raveh, T., Kimchi A. DAP kinasea proapoptotic gene that functions as a tumor suppressor // Exp. Cell. Res. 2001. V. 264.
P. 185–192.
38. Rozen P. Cancer of the gastrointestinal tract: Early detection or
early prevention? // Eur. J. Cancer Prev. 2004. V. 13. P. 71–75.
39. Sawai K., Takahashi T., Suzuki H. New trends in surgery for gastric cancer // Jap. J. Surg. Oncol. 1994. V. 56. P. 221, 226.
40. Suzuki H. Endoscopic treatment of early cancer in Japan have we
reached the limit? // Endoscopy. 1998. V. 30. N6. Р. 578.
41. Tamura G. Alterations of tumor suppressor and tumorrelated
genes in the develop and prognosis of gastric cancer // Wld J.
Gastroenterol. 2006. V. 12. P. 192–198.
42. Testino G. Gastric preneoplastic changes // Recenti. Prog. Med.
2004. V. 95. P. 239–244.
43. Vos M.D., Ellis C.A., Bell A. et al. Ras uses the novel tumor suppressor RASSF1 as an effector to mediate apoptosis // J. Biol.
Chem. 2000. V. 275. P. 35 669–35 672.
44. Wagenaar0Miller R.A., Gorden L., Matrisian L.M. Matrix metalloproteinase in colorectal cancer: is it worth talking about? //
Cancer Met. Rev. 2004. V. 23. P. 119–135.
45. Wang, W.J., Kuo J.C., Yao C.C., Chen R.H. DAPkinase induces
apoptosis by suppressing integrin activity and disrupting matrix
survival signals // J. Cell Biol. 2002. V. 159. P. 169–179.
46. Weinberg R.A. The biology of cancer. New York: Garland
Science, 2007.
47. Wheatley S.P., McNeish I.A. Survivin: a protein with dual roles
in mitosis and apoptosis // Int. Rev. Cytol. 2005. V. 247.
P. 35–88.
48. Yang N., Coukos G., Zhang L. MicroRNA epigenetic alterations
in human cancer: one step forward in diagnosis and treatment //
Int. J. Cancer. 2008. V. 122 (5). P. 963968.
49. Yang S.F., Hsieh Y.S., Lin C.L. Increased plasma levels of urokinase plasminogen activator and matrix metalloproteinase9 in
nonsmall cell lung cancer patients // Clin. Chim. Acta. 2005.
V. 354. P. 91–99.
50. Yasui W., Oue N., Ito R. et al. Search for new biomarkers of gastric cancer through serial analysis of gene expression and its clinical implications // Cancer Sci. 2004. V. 95. P. 385392.
51. Yasui W., Oue N., Kuniyasu H. et al Molecular diagnosis of gastric cancer: present and future // Gastric. Cancer. 2001. V. 4.
P. 113–121.
52. Yokozaki H.,Yasui W., Tahara E. Genetic and epigenetic
changes in stomach cancer // Int. Rev. Cytol. 2001. V. 204.
P. 49–95.

Keywords:
рак желудка, онкомаркеры, теломераза, сурвивин (Sur), металлопротеиназы, циклоок-сигеназа-2, р53, метилирование генов