Медицинская литература. Новинки

 

 

 

 

 

 

Влияние полиморфизма Ser38Gly гена β-субъединицы калиевого канала миокарда на течение тиреотоксической кардиомиопатии у пациентов с болезнью Грейвса

Вы можете загрузить полный текст статьи в формате pdf

Актуальность. В настоящее время не вполне определены факторы риска формирования и дальнейшего прогрессирования кардиомиопатии у пациентов с тиреотоксикозом. Однако это необходимо для выбора оптимальной тактики лечения. В связи с этим проводится поиск новых предикторов развития и тяжелого течения тиреотоксической кардиомиопатии (ТКМП). К возможным факторам риска относятся и однонуклеотидные полиморфизмы. В качестве вероятных генетических детерминант мы рассматривали гены, экспрессия которых изменяется под воздействием тиреоидных гормонов, а также гены, которые тем или иным способом вовлечены в патогенез нетиреотоксической патологии сердца. В настоящем исследовании мы изучали полиморфизм гена калиевого канала, который, по данным литературы, ассоциирован с увеличением риска фибрилляции предсердий у лиц без патологии щитовидной железы. Цель. Целью исследования было оценить вклад полиморфизма Ser38Gly гена i>KCNE1/i> в развитие и течение тиреотоксической кардиомиопатии, в том числе влияние его на ремоделирование миокарда и частоту тиреотоксической фибрилляции предсердий. Материал и методы. В исследование были включены 155 пациентов с манифестным тиреотоксикозом, обусловленным болезнью Грейвса, и 187 здоровых доноров крови в качестве группы контроля. Типирование однонуклеотидного полиморфизма Ser38Gly гена i>KCNE1/i> проводилось методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. Результаты. Было установлено, что связь полиморфизма Ser38Gly гена i>KCNE1/i> с тиреотоксической фибрилляцией предсердий имеет место только в старшей возрастной группе. У лиц 45 лет и старше фибрилляция предсердий достоверно чаще развивается у носителей аллеля G в гомозиготном состоянии: 35,3% (GG) i>vs/i> 13,9% (AG+AA) (i>p/i> = 0,037). Кроме того, была выявлена связь с уровнем артериального давления (АД): систолическое АД было ниже у носителей аллеля G в гомозиготном состоянии по сравнению с гетерозиготами и гомозиготами по аллелю A в совокупности: 124,89 ± 15,14 i>vs/i> 131,35 ± 15,32 мм рт. ст. (i>p/i> = 0,012). Заключение. Выявленная ассоциация изучаемого полиморфизма с фибрилляцией предсердий имела место только у пациентов старше 45 лет, что доказывает, что его влияние незначительно по сравнению с “классическими”, подтвержденными ранее во многих исследованиях факторами риска. Достоверных отличий по степени тяжести ТКМП и типу ремоделирования миокарда в зависимости от генотипа не было обнаружено.

Ключевые слова:
gene KCNE1, minK peptide, atrial fibrillation, thyrotoxicosis, Graves’ disease, thyrotoxic cardiomyopathy, ген KCNE1, minK пептид, фибрилляция предсердий, тиреотоксикоз, болезнь Грейвса, тиреотоксическая кардиомиопатия

Литература:
1.1. Frost L, Vestergaard P, Mosekilde L. Hyperthyroidism and risk of atrial fibrillation or flutter: A population-based study. Arch Intern Med. 2004;164(15):1675-1678. doi: 10.1001/archinte.164.15.1675.
2.2. Nakazawa H, Lythall DA, Noh J, et al. Is there a place for the late cardioversion of atrial fibrillation? A long-term follow-up study of patients with post-thyrotoxic atrial fibrillation. Eur Heart J. 2000;21(4):327-333. doi: 10.1053/euhj.1999.1956.
3.3. Rienstra M, Van Tintelen JP, Vermond RA, et al. Genetics of atrial fibrillation and standstill. 2013:605-627. doi: 10.1007/978-1-4471-4881-4_35.
4.4. Toft AD, Boon NA. Thyroid disease and the heart. Heart. 2000;84(4):455-460.
5.5. Biondi B, Kahaly GJ. Cardiovascular involvement in patients with different causes of hyperthyroidism. Nat Rev Endocrinol. 2010;6(8):431-443. doi: 10.1038/nrendo.2010.105.
6.6. Бабенко А.Ю., Костарева А.А., Гринева Е.Н., и др. Вклад распространенных однонуклеотидных полиморфизмов гена ?1-адренорецептора в изменения, происходящие в сердечно-сосудистой системе при тиреотоксикозе. // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. - 2014. - Т. 10. - №2 - С.22-31. doi: 10.14341/cet201410222-31.
7.7. Babenko AY, Grineva EN, Savitskaja DA, et al. Polymorphisms of ?1-adrenoreceptor gene and cardiovascular complications in patients with thyrotoxicosis. BioMed Research International. 2014;2014:1-7. doi: 10.1155/2014/402897.
8.8. Grineva E, Babenko A, Vahrameeva N, et al. Type 2 deiodinase Thr92Ala polymorphism impact on clinical course and myocardial remodeling in patients with Graves’ disease. Cell Cycle. 2009;8(16): 2565-2569.
9.9. Babenko AY, Popkova DA, Freylihman OA, et al. Thr92Ala polymorphism of human type 2 deiodinase gene (HD2) affects the development of Graves’ disease, treatment efficiency, and rate of remission. Clin Dev Immunol. 2012;2012:1-5. doi: 10.1155/2012/340542.
10.10. Lai LP, Deng CL, Moss AJ, et al. Polymorphism of the gene encoding a human minimal potassium ion channel (MINK). Gene. 1994;151(1-2):339-340.
11.11. Li Y, Um SY, McDonald TV. Voltage-gated potassium channels: Regulation by accessory subunits. Neuroscientist. 2006;12(3): 199-210. doi: 10.1177/1073858406287717.
12.12. Hedley PL, Haundrup O, Andersen PS, et al. The KCNE genes in hypertrophic cardiomyopathy: A candidate gene study. J Negat Results Biomed. 2011;10(1):12. doi: 10.1186/1477-5751-10-12.
13.13. Lundquist A, Manderfield L, Vanoye C, et al. Expression of multiple KCNE genes in human heart may enable variable modulation of. J Mol Cell Cardiol. 2005;38(2):277-287. doi: 10.1016/j.yjmcc.2004.11.012.
14.14. Sanguinetti MC, Curran ME, Zou A, et al. Coassembly of K(V)LQT1 and MINK (ISK) proteins to form cardiac I(KS) potassium channel. Nature. 1996;384(6604):80-83. doi: 10.1038/384080a0.
15.15. Кодиров С.А., Журавлев В.Л., Сафонова Т.А., и др. Супер-семейство потенциал-зависимых К-каналов: структура, функции и патология. // Цитология. - 2010. - Т. 52. - №9 - С. 697-714.
16.16. Olesen MS, Bentzen BH, Nielsen JB, et al. Mutations in the potassium channel subunit KCNE1 are associated with early-onset familial atrial fibrillation. BMC Med Genet. 2012;13(1):24. doi: 10.1186/1471-2350-13-24.
17.17. Ehrlich JR, Zicha S, Coutu P, et al. Atrial fibrillation-associated MINK38G/S polymorphism modulates delayed rectifier current and membrane localization. Cardiovasc Res. 2005;67(3):520-528. doi: 10.1016/j.cardiores.2005.03.007.
18.18. Dillmann WH. Cellular action of thyroid hormone on the heart. Thyroid. 2002;12(6):447-452. doi: 10.1089/105072502760143809.
19.19. Sakaguchi Y, Cui G, Sen L. Acute effects of thyroid hormone on inward rectifier potassium channel currents in guinea pig ventricular- myocytes. Endocrinology. 1996;137(11):4744-4751. doi: 10.1210/endo.137.11.8895342.
20.20. Mansen A, Tiselius C, Sand P, et al. Thyroid hormone receptor alpha can control action potential duration in mouse ventricular myocytes through the KCNE1 ion channel subunit. Acta Physiol (Oxf). 2010;198(2):133-142. doi: 10.1111/j.1748-1716.2009.02052.x.
21.21. Temple J, Frias P, Rottman J, et al. Atrial fibrillation in KCNE1-null mice. Circ Res. 2005;97(1):62-69. doi: 10.1161/01.res.0000173047.42236.88.
22.22. Lai LP, Su MJ, Lin JL, et al. Changes in the mRNA levels of delayed rectifier potassium channels in human atrial fibrillation. Cardiology. 1999;92(4):248-255. doi: 6982.
23.23. Gaborit N, Steenman M, Lamirault G, et al. Human atrial ion channel and transporter subunit gene-expression remodeling associated with valvular heart disease and atrial fibrillation. Circulation. 2005;112(4):471-481. doi: 10.1161/circulationaha.104.506857.
24.24. Lai LP, Su MJ, Yeh HM, et al. Association of the human MINK gene 38g allele with atrial fibrillation: Evidence of possible genetic control on the pathogenesis of atrial fibrillation. Am Heart J. 2002;144(3):485-490.
25.25. Prystupa A, Dzida G, Myslinski W, et al. MINK gene polymorphism in the pathogenesis of lone atrial fibrillation. Kardiol Pol. 2006;64(11):1205-1211; discussion 1212-1203.
26.26. Yao J, Ma YT, Xie X, et al. Association of KCNE1 genetic polymorphisms with atrial fibrillation in a Chinese Han population. Genet Test Mol Biomarkers. 2012;16(11):1343-1346. doi: 10.1089/gtmb.2012.0149.
27.27. Fatini C, Sticchi E, Genuardi M, et al. Analysis of MINK and ENOS genes as candidate loci for predisposition to non-valvular atrial fibrillation. Eur Heart J. 2006;27(14):1712-1718. doi: 10.1093/eurheartj/ehl087.
28.28. Gloss B, Trost S, Bluhm W, et al. Cardiac ion channel expression and contractile function in mice with deletion of thyroid hormone receptor alpha or beta. Endocrinology. 2001;142(2):544-550. doi: 10.1210/endo.142.2.7935.
29.28. Mann SA, Otway R, Guo G, et al. Epistatic effects of potassium channel variation on cardiac repolarization and atrial fibrillation risk. J Am Coll Cardiol. 2012;59(11):1017-1025. doi: 10.1016/j.jacc.2011.11.039.
30.29. Ganau A, Devereux RB, Roman MJ, et al. Patterns of left ventricular hypertrophy and geometric remodeling in essential hypertension. J Am Coll Cardiol. 1992;19(7):1550-1558.
31.30. Lang RM, Bierig M, Devereux RB, et al. Recommendations for chamber quantification: A report from the American society of echocardiography’s guidelines and standards committee and the chamber quantification writing group, developed in conjunction with the European association of echocardiography, a branch of the European society of cardiology. J Am Soc Echocardiogr. 2005;18(12): 1440-1463. doi: 10.1016/j.echo.2005.10.005.
32.31. Liang C, Li X, Xu Y, et al. KCNE1 rs1805127 polymorphism increases the risk of atrial fibrillation: A meta-analysis of 10 studies. PLoS ONE. 2013;8(7):e68690. doi: 10.1371/journal.pone.0068690.

SNP Ser38Gly in the β-subunit of potassium channel gene KCNE1 and thyrotoxic cardiomyopathy in patients with Graves’ disease

The relevance of the research. The risk factors of developing severe thyrotoxic cardiomyopathy (TCMP) are not certainly determined now. But it is essential to choose the optimal approach to care. Recent studies show that even patients of the same sex, with similar age, duration of thyrotoxicosis and hormones’ level differ in a severity of cardiomyopathy. So, scientists began to search for genetic risk predictors of the heart damage, caused by thyrotoxicosis. Among possible genetic predictors of thyrotoxicosis are single nucleotide polymorphisms in genes, that expression is regulated by thyroid hormones or genes, that are involved in developing of non-thyrotoxic cardiac pathology. Aim. To investigate the possible association of the polymorphism Ser38Gly in i>KCNE1/i> gene with different manifestations of thyrotoxic cardiomyopathy, especially with atrial fibrillation and cardiac remodeling. Materials and methods. 155 patients with thyrotoxicosis caused by Graves’ disease were enrolled. Genotyping was also made in 187 healthy blood donors - the control group. Genotyping was performed by real time polymerase chain reaction. Results. Our results show an interaction of the single nucleotide polymorphism Ser38Gly in i>KCNE1/i> gene with TCMP only in patients aged 45 and older. In this age group atrial fibrillation was significantly more prevalent in GG genotype carriers: 35.3% (GG) i>vs/i> 13.9% (AG+AA) (i>p/i> = 0.037). Also, there was a significant difference in systolic blood pressure (SBP) by i>KCNE1/i> codon 38 genotypes. SBP were significantly higher in allele G gomozygotes as compared to allele A carriers: 124.89 ± 15.14 mm Hg i>vs/i> 131.35 ± 15.32 mm Hg (i>p/i> = 0.012). Conclusion. The fact, that association of the polymorphism Ser38Gly with atrial fibrillation was shown only in group with patients older than 45 years, proves that its influence is of a lower value in comparison with “traditional” risk factors. There was no significant difference among genotypes in severity of TCMP and types of myocardial re-modeling.

Keywords:
gene KCNE1, minK peptide, atrial fibrillation, thyrotoxicosis, Graves’ disease, thyrotoxic cardiomyopathy, ген KCNE1, minK пептид, фибрилляция предсердий, тиреотоксикоз, болезнь Грейвса, тиреотоксическая кардиомиопатия