Медицинская литература. Новинки

 

 

 

 

 

 

Результаты профилактической тиреоидэктомии у носителей герминальной мутации в гене RET в семьях с наследственными формами медуллярного рака щитовидной железы

Вы можете загрузить полный текст статьи в формате pdf

Генетически обусловленный медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ) относится к злокачественным опухолям с плохим прогнозом, и это делает необходимым разработку как новых диагностических методик доклинического выявления заболевания, так и внедрение в лечебную практику эффективных способов, блокирующих развитие опухоли. В статье представлен первый в России обобщенный опыт профилактическихтиреоидэктомий (ТЭ), выполненных в период с 1998 по 2015 г. у 10 носителей герминальных мутаций в гене RET из семей с синдромом множественных эндокринных неоплазий 2А типа (МЭН 2А) и семейным МРЩЖ.  Цель: оценить результаты хирургического лечения носителей герминальных мутаций в гене RET.  Материал и методы. В период с 1998 по 2015 г. в двух центрах - НИИ ДОГ РОНЦ им. Н.Н. Блохина и МРНЦ им. А.Ф. Цыба - было проведено профилактическое хирургическое лечение 10 пациентов - бессимптомных носителейгерминальных мутаций в гене RET. Возраст пациентов - от 2 до 23 лет. Из всех пациентов 9 были из семей с синдромом МЭН 2А, один - с семейным МРЩЖ. Во всех случаях хирургическое лечение проведено в объеме ТЭ, двум пациентам дополнительно выполнена лимфодиссекция VI уровня. Период наблюдения после операции составил от 6 мес до 16 лет. Результаты. ДНК-диагностика выявила у 8 пациентов мутацию в экзоне 11, в одном случае - в экзоне 10 и у одного пациента были выявлены две мутации в экзонах 13 и 14. Возраст пациентов варьировал от 2 до 23 лет. Уровеньбазального кальцитонина был повышен у 7 из 10 пациентов. Проведенная профилактическая ТЭ у двух пациентов была дополнена селективной лимфодиссекцией. Гистологическое исследование удаленной щитовидной железы (ЩЖ) обнаружило очаги медуллярного рака у 6 из 10 пациентов, у двоих выявлена С-клеточная гиперплазия и у двоих обнаружены признаки выраженного и слабо выраженного склероза в ткани ЩЖ. Самый ранний возраст выявления МРЩЖ составил 3 года - у ребенка - носителя мутации в кодоне 634, из семьи, где у родственников наблюдалось агрессивное течение МРЩЖ. В ходе динамического наблюдения рецидив выявлен у одного больного, ребенка 15 лет, носителя аналогичной мутации.  Заключение. При выявлении мутации в гене RET и риске развития МРЩЖ профилактическая ТЭ должна быть проведена как можно раньше, что подтверждается высокой частотой выявления очагов рака у пациентов в проведенном исследовании (6 случаев манифестации заболевания из 10 пациентов).

Ключевые слова:
превентивная тиреоидэктомия, наследственный медуллярный рак щитовидной железы, синдром множественных эндокринных неоплазий 2А типа (МЭН 2А), мутации в гене RET, preventive thyroidectomy, hereditary me

Литература:
1.1. Абдулхабиров Ф.М., Бельцевич Д.Г., Ванушко В.Э., и др. Диагностика и лечение медуллярного рака щитовидной железы // Эндокринная хирургия. - 2013. - Т. 7. - №2 - C. 4-16. doi: 10.14341/serg201324-16.
2.2. Поляков В.Г., Шишков Р.В., Пименов Р.И., и др. Предварительные результаты лечения рака щитовидной железы у детей и подростков, исходя из морфологии опухоли и распространенности опухолевого процесса // Детская онкология. - 2004. - №3-4. - С. 68-72.
3.3. Козлова В.М., Амосенко Ф.А., Шишков Р.В., и др. Медико-генетическое консультирование при медуллярном раке щитовидной железы // Детская онкология. - 2005. - №1 - С. 11-15.
4.4. Поляков В.Г., Шишков Р.В., Павловская А.И., и др. Новая стратегия диагностики и лечения рака щитовидной железы у детей и подростков // Врач. - 2006. - №13 - С. 36-40.
5.5. Шишков Р.В., Поляков В.Г., Павловская А.И., и др. Результаты лечения рака щитовидной железы у детей и подростков // Детская хирургия. - 2006. - №6 - С. 7-11.
6.6. Казубская Т.П., Козлова В.М., Амосенко Ф.А., и др. Синдром множественных эндокринных неоплазий типа 2А. Профилактическая тиреоидэктомия // Детская онкология. - 2007. - №2 - С. 24-30.
7.7. Казубская Т.П., Козлова В.М., Амосенко Ф.А., и др. Синдромы множественных эндокринных неоплазий и медуллярный рак щитовидной железы // Российский онкологический журнал. - 2008. - №1 - С. 1-10.
8.8. Bachelot A, Lombardo F, Baudin E, et al. Inheritable forms of medullary thyroid carcinoma. Biochimie. 2002;84(1):61-66. doi: 10.1016/s0300-9084(01)01364-5.
9.9. Roman S, Lin R, Sosa JA. Prognosis of medullary thyroid carcinoma. Cancer. 2006;107(9):2134-2142. doi: 10.1002/cncr.22244.
10.10. Tavares MR, Michaluart P, Montenegro F, et al. Skip metastases in medullary thyroid carcinoma: A single-center experience. Surg Today. 2008;38(6):499-504. doi: 10.1007/s00595-007-3664-8.
11.11. Machens A, Lorenz K, Dralle H. Individualization of lymph node dissection in RET (rearranged during transfection) carriers at risk for medullary thyroid cancer. Ann Surg. 2009;250(2):305-310. doi: 10.1097/SLA.0b013e3181ae333f.
12.12. Mulligan LM, Kwok JBJ, Healey CS, et al. Germ-line mutations of the RET proto-oncogene in multiple endocrine neoplasia type 2A. Nature. 1993;363(6428):458-460. doi: 10.1038/363458a0.
13.13. Donis-Keller H, Dou S, Chi D, et al. Mutations in the RET proto-oncogene are associated with MEN 2A and FMTC. Hum Mol Genet. 1993;2(7):851-856. doi: 10.1093/hmg/2.7.851.
14.14. Hofstra RMW, Landsvater RM, Ceccherini I, et al. A mutation in the RET proto-oncogene associated with multiple endocrine neoplasia type 2B and sporadic medullary thyroid carcinoma. Nature. 1994;367(6461):375-376. doi: 10.1038/367375a0.
15.15. Hazard JB, Hawk WA, Crile G. Medullary (solid) carcinoma of the thyroid - a clinicopathologic entity*. J Clin Endocr Metab. 1959;19(1):152-161. doi: 10.1210/jcem-19-1-152.
16.16. Williams ED. Histogenesis of medullary carcinoma of the thyroid. J Clin Pathol. 1966;19(2):114-118. doi: 10.1136/jcp.19.2.114.
17.17. Friedell GH, Carey RJ, Rosen H. Familial thyroid cancer. Cancer. 1962;15(2):241-245. doi: 10.1002/1097-0142(196203/04)15:2241:: aid-cncr2820150205>3.0.co;2-n.
18.18. Steiner AL, Goodman AD, Powers SR. Study of a kindred with pheochromocytoma, medullary thyroid carcinoma, hyperparathyroidism and Cushing’s disease: multiple endocrine neoplasia, type 2. Medicine (Baltimore). 1968;47(5):371-409.
19.19. Gorlin RJ, Sedano HO, Vickers RA, et al. Multiple mucosal neuromas, pheochromocytoma and medullary carcinoma of the thyroid - a syndrome. Cancer. 1968;22(2):293-299. doi: 10.1002/1097-0142(196808)22:2293:: aid-cncr2820220206>3.0.co;2-r.
20.20. Sizemore GW, Health H, 3rd, Carney JA. Multiple endocrine neoplasia type 2. Clin Endocrinol Metab. 1980;9(2):299-315.
21.21. Mathew CG, Chin KS, Easton DF, et al. A linked genetic marker for multiple endocrine neoplasia type 2A on chromosome 10. Nature. 1987;328(6130):527-528. doi: 10.1038/328527a0.
22.22. Simpson NE, Kidd KK, Goodfellow PJ, et al. Assignment of multiple endocrine neoplasia type 2A to chromosome 10 by linkage. Nature. 1987;328(6130):528-530. doi: 10.1038/328528a0.
23.23. Wells SA, Jr., Chi DD, Toshima K, et al. Predictive DNA testing and prophylactic thyroidectomy in patients at risk for multiple endocrine neoplasia type 2A. Ann Surg. 1994;220(3):237-247; discussion 247-250. PMC: 1234374.
24.24. Brandi ML. CONSENSUS: Guidelines for Diagnosis and Therapy of MEN Type 1 and Type 2. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(12):5658-5671. doi: 10.1210/jcem.86.12.8070.
25.25. Kloos RT, Eng C, Evans DB, et al. Medullary Thyroid Cancer: Management Guidelines of the American Thyroid Association. Thyroid. 2009;19(6):565-612. doi: 10.1089/thy.2008.0403.
26.26. Perros P, Boelaert K, Colley S, et al. Guidelines for the management of thyroid cancer. Clin Endocrinol (Oxf). 2014;81:1-122. doi: 10.1111/cen.12515.
27.27. Niederle B, Sebag F, Brauckhoff M. Timing and extent of thyroid surgery for gene carriers of hereditary C cell disease - a consensus statement of the European Society of Endocrine Surgeons (ESES). Langenbeck’s Archives of Surgery.2013;399(2):185-197. doi: 10.1007/s00423-013-1139-5.
28.28. Elisei R, Alevizaki M, Conte-Devolx B, et al. 2012 European Thyroid Association Guidelines for Genetic Testing and Its Clinical Consequences in Medullary Thyroid Cancer. Eur Thyroid J. 2012;1(4):216-231. doi: 10.1159/000346174.
29.29. Wells SA, Asa SL, Dralle H, et al. Revised American Thyroid Association Guidelines for the Management of Medullary Thyroid Carcinoma. Thyroid. 2015;25(6):567-610. doi: 10.1089/thy.2014.0335.
30.30. Toledo RA, Hatakana R, Lourenco DM, et al. Comprehensive assessment of the disputed RET Y791F variant shows no association with medullary thyroid carcinoma susceptibility. Endocrine Related Cancer. 2014;22(1):65-76. doi: 10.1530/erc-14-0491.
31.31. Machens A, Spitschak A, Lorenz K, et al. Germline RET sequence variation I852M and occult medullary thyroid cancer: harmless polymorphism or causative mutation? Clin Endocrinol (Oxf). 2011;75(6):801-805. doi: 10.1111/j.1365-2265.2011.04158.x.
32.32. Nunes AB, Ezabella MCL, Pereira AC, et al. A novel val648ile substitution in RET protooncogene observed in a cys634arg multiple endocrine neoplasia type 2a kindred presenting with an adrenocorticotropin-producingpheochromocytoma. J Clin Endocr Metab. 2002;87(12):5658-5661. doi: 10.1210/jc.2002-020345.
33.33. Nakao K-T, Usui T, Ikeda M, et al. Novel tandem germline RET proto-oncogene mutations in a patient with multiple endocrine neoplasia type 2B: Report of a case and a literature review of tandem RET mutations within silicoanalysis.Head Neck. 2013; 35(12):E363-E368. doi: 10.1002/hed.23241.

Prophylactic thyroidectomy results among RET germline mutation bearers in families with hereditary forms of medullary thyroid cancer

Genetically caused medullary thyroid cancer (MTC) is associated with unfavorable survival prognosis, so it makes necessary to develop new diagnostic techniques to reveal pre-clinical stage of disease as well as to introduce into clinical practice the effective method of tumor prevention. The article represents first in Russia summary clinical experience of prophylactic thyroidectomy have been executed in the period 1998 - 2015 yeas among ten bearers of RET gene germlinemutation in families with hereditary disease including syndrome MEN2A and familial MTC. Aim: to evaluate the results of surgical treatment of asymptomatic carriers of germinal mutations in the RET gene. Materials and methods. In the period from 1998 to 2015, in two centers: N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Moscow and A. Tsyb Medical Radiological Research Centre - branch of the National Medical Research Radiological Centre, Obninsk was conducted prophylactic surgical treatment in 10 patients - asymptomatic carriers of germinal mutations in RET. Age of patients - from 2 to 23 years old. 9 patients - from families with the syndrome of multiple endocrineneoplasia type 2A (MEN2A), one - with the family of MTC. According to genealogy in 9 families of patients there have been cases of death from MTC or pheochromocytoma (PC). In all cases, surgical treatment was performed in a volume of TE, two patients additionally performed lymph node dissection VI level. The observation period after surgery ranged from 6 months to 16 years. Results. DNA diagnostics in 8 patients identified a mutation in exon 11, in one case - in exon 10 and one patient had revealed two mutations in exons 13 and 14. The age of patients ranged from 2 to 23 years. Basal calcitonin level was elevated in 7 of 10 patients. Such prophylactic TE in 2 patients was supplemented by selective lymph node dissection. Histological examination of the removal of the thyroid gland (TG) revealed foci of medullary cancer in 6 of 10. At 2

Keywords:
превентивная тиреоидэктомия, наследственный медуллярный рак щитовидной железы, синдром множественных эндокринных неоплазий 2А типа (МЭН 2А), мутации в гене RET, preventive thyroidectomy, hereditary me